Después de que la Tierra fuera destruida por misteriosas formas de vida alienígenas conocidas como Gauna, los restos supervivientes de la raza humana escaparon al espacio en la enorme nave generacional Sidonia. Después de haber navegado por el espacio durante milenios, los Sidonia se encontraron una vez más bajo el ataque de Gauna por primera vez en un siglo.
Una vez más, frente a la amenaza de extinción, se logró una victoria temporal contra los Gauna gracias al híbrido humano-Gauna Tsumugi Shiraui y al piloto mecánico Guardián Nagate Tanikaze.
Diez años después… Los habitantes de Sidonia disfrutan de un breve respiro. Pasan días tranquilos, durante los cuales Tsumugi comienza a darse cuenta de sus sentimientos por Nagate, quien ahora es celebrado como un héroe de Sidonia. Sin embargo, como el Capitán Kobayashi siempre ha sabido, mientras los Gauna permanezcan, la paz no puede durar.
La decisión está tomada: una batalla final, en la que depende el destino de los últimos supervivientes de la humanidad. A medida que se acerca el final, ¿podrá la tripulación proteger a sus seres queridos?